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mercredi, juillet 6, 2022

Vaccins contre le covid : les héros méconnus de l’ARN messager

L’histoire de Katalin Karikó et de Drew Weissman est désormais bien connue. Sans l’obstination, pour ne pas dire l’obsession, de ces deux chercheurs pour l’ARN messager, les vaccins qui nous protègent aujourd’hui contre le covid n’auraient certainement jamais vu le jour. Nobélisables, même si le célèbre prix leur a échappé cette année, ils ont découvert les premiers comment modifier de l’ARN messager de synthèse pour le rendre inoffensif pour l’organisme et utilisable en thérapeutique. Le brevet déposé sur leurs travaux par leur université, UPenn (l’université de Pennsylvanie aux Etats-Unis), a été licencié aussi bien par Moderna que par BioNtech. Mais, comme toujours, leurs intuitions s’inscrivent dans la continuité de recherches d’autres scientifiques qui ont aussi apporté à un moment ou à un autre leur pierre à l’édifice, comme le raconte le journaliste scientifique suisse Fabrice Delaye dans un ouvrage passionnant (1). 

Tout commence avec François Jacob, Jacques Monod et Sydney Brenner, à l’origine de la découverte de l’existence même de l’ARN messager, au tournant des années 1960. Ils seront couronnés d’un Nobel, tout comme les Américains Philip Sharp et Tom Cech, qui vont montrer une vingtaine d’années plus tard comment les ARN issus de l’ADN parviennent à se spécialiser pour donner naissance à une diversité de protéines indispensables au fonctionnement de notre corps.  

Et puis il y a les grands oubliés de l’histoire, à l’instar de Robert Malone. Un autre Américain qui le premier a réussi, en 1989, à amener de l’ARN messager protégé par une boule de graisse dans des cellules de culture pour les faire produire des protéines. Il travaille avec un biochimiste, Philip Felgner : celui-ci s’inspire de la membrane lipidique utilisée par… les virus respiratoires comme le Sras pour s’introduire dans les cellules. Un collègue de son équipe synthétise un liposome qui, mélangé à de l’ADN, permet de le transporter dans les cellules. Robert Malone utilisera la technique, en remplaçant l’ADN par de l’ARN. Mais les responsables du Salk institute où travaille à l’époque ce jeune chercheur – il n’a alors même pas 30 ans – ne croient pas au potentiel de sa découverte. Il parvient à publier un article, mais ne pourra pas déposer de brevet. « Plombé, Malone renonce même à terminer son doctorat », raconte Fabrice Delaye. Les deux hommes continueront par la suite à travailler ensemble, mais orienteront leurs travaux vers l’ADN plutôt que l’ARN. Mauvaise pioche… 

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En France, une première démonstration avec un vaccin à ARN messager

Pendant que les Etats-Unis oublient (temporairement) l’ARN messager, des Français se passionnent à leur tour pour cette molécule. Grâce à elle, les chercheurs Pierre Meulien et Frédéric Martinon tentent de développer de nouveaux vaccins. « On se posait encore beaucoup de questions sur le risque d’intégration d’une séquence d’ADN dans le génome et sur ses conséquences potentielles », explique Pierre Meulien à Fabrice Delaye. Ils parviendront à réaliser la première démonstration chez l’animal d’un vaccin à ARN messager. Mais leurs travaux tournent court : le vaccin paraît alors difficile à industrialiser, et surtout, il fonctionne seulement sur la moitié des souris traitées, sans qu’ils ne comprennent pourquoi. Nous sommes au début des années 1990, et leurs recherches s’arrêtent ici.  

Aux Etats-Unis Katalin Karikó travaille dans l’indifférence la plus totale, pour ne pas dire de l’hostilité de la part de ses pairs, qui ne croient pas à ses idées. Il faudra la rencontre maintes fois racontée avec Drew Weissman autour de la machine à café commune de leurs départements à UPenn en 1998 pour que tout change. Ensemble, ils découvrent comme modifier les ARN messager pour leur permettre d’atteindre les cellules sans se faire repérer par le système immunitaire de l’hôte ni déclencher de réaction inflammatoire. Pour le transport de leurs ARN, ils font appel aux nanoparticules lipidiques mises au point par le biophysicien Pieter Cullis et par le biochimiste Ian MacLachlan, plus efficaces et moins toxiques que les liposomes. Katalin Karikó finira par s’associer avec Ugur Sahin, le fondateur de BioNtech. La suite est connue : ensemble, ils gagneront la course au vaccin contre le covid, avec Pfizer. Une épopée racontée par son arbitre, le spécialiste des vaccins Moncef Slaoui, à qui Donald Trump avait confié l’initiative Warp Speed. 

Une décennie passionnante

Dans l’ouvrage de Fabrice Delaye, on croise encore l’équipe franco-allemande (avec notamment Igmarr Hoer et Steve Pascolo) à l’origine de la première biotech dédiée à l’ARN messager, Curevac. Steve Pascolo sera même le premier humain à se faire injecter des ARN messagers. Mais leur technologie, différente de celle de Karikó et Weissman, n’a pas encore fait ses preuves. Et puis il y a bien sûr aussi les stars de Moderna – son PDG français Stéphane Bancel, le financier Noubar Afeyan, le scientifique et serial entrepreneur Robert Langer. Sans oublier le chercheur Dereck Rossi, qui a l’idée d’utiliser des ARN messagers pour reprogrammer des cellules en cellules souches. Ensemble, ils vont explorer tout le potentiel des ARN messagers pour produire des protéines thérapeutiques, mais aussi des vaccins. Ils développent aussi leurs propres transporteurs lipidiques.  

Grâce à tous ces scientifiques, à leur ténacité et à leurs intuitions, se dessine aujourd’hui un avenir qui s’annonce passionnant. Les promesses de l’ARN messager sont immenses, que ce soit contre d’autres virus, les cancers, les pathologies cardiovasculaires, le diabète ou les maladies rares. A condition de résoudre deux grands défis : le dosage et le transport ciblé des ARN, rappelle Fabrice Delaye. Un futur possible qui viendra peut-être du suédois Peter Liljeström, inventeur d’un nouveau type d’ARN messager, l’ARN autorépliquant, qui permet d’injecter des doses bien plus faibles dans l’organisme. Un autre héros méconnu – pour le moment. 

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(1) La révolution de l’ARN messager, vaccins et nouvelles thérapies, Fabrice Delaye, Odile Jacob, 206 pages, 19,9 euros.  

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