22.8 C
Londres
mercredi, juillet 6, 2022

Maladie d’Alzheimer : le rôle de nos gènes de mieux en mieux compris

Quand l’un de ses parents souffre de la maladie d’Alzheimer, il est souvent difficile de ne pas se demander si l’on ne va pas finir par en être atteint soi-même. Depuis les années 1930, les médecins savent qu’il existe de très rares formes héréditaires de cette pathologie, qui se transmet alors de génération en génération dans les familles touchées. Mais elles concernent moins de 1% des malades et se déclenchent souvent à des âges précoces. Qu’en est-il des 99% restants ? Longtemps, on a cru que ce mal dont souffrent 900 000 personnes en France était la faute à pas de chance, à l’environnement, ou à une hygiène de vie inadaptée. Ou peut-être les trois à la fois. Mais si tous ces facteurs jouent un rôle, il apparaît désormais que nos gènes se trouvent aussi largement en cause. 

« Des études d’épidémiologie génétique faites sur des jumeaux monozygotes et dizygotes ont montré que la composante génétique joue en population générale dans 60% à 80% des cas de maladie d’Alzheimer », indique Jean-Charles Lambert, directeur de recherche à l’Inserm, rattaché à l’Université de Lille. Cette découverte, rendue possible par la constitution de registres de jumeaux dans les pays du nord de l’Europe, date du milieu des années 2000. Depuis, son équipe et celle du Pr Gaël Nicolas à Rouen, en partenariat avec d’autres chercheurs un peu partout en Europe, n’ont eu de cesse de traquer les gènes impliqués.  

Ces travaux présentent de multiples intérêts. « Il s’agit d’abord de mieux comprendre les mécanismes en cause, et leur imbrication », souligne Jean-Charles Lambert. Chaque gène ou groupe de gènes peut en effet correspondre à une voie biologique, rendue dysfonctionnelle par une mutation. Alors que cette pathologie reste encore très mystérieuse, ces travaux fondamentaux s’avèrent un préalable indispensable au développement de thérapies efficaces. Mais il y a plus prometteur encore : « A l’avenir, quand tous les gènes auront été identifiés, nous espérons pouvoir prédire qui est très à risque, modérément, ou pas du tout de souffrir de cette maladie. Avec l’idée, bien entendu, de pouvoir donner des traitements préventifs aux personnes les plus susceptibles d’en être atteintes », explique le Pr Gaël Nicolas, directeur d’une unité Inserm et médecin au CHU de Rouen.  

Offre limitée. 2 mois pour 1€ sans engagement

42 nouveaux gènes de susceptibilité découverts

A ce jour, les scientifiques sont toutefois très loin de ce résultat. Les gènes découverts ne peuvent en effet pas donner d’information individuelle : il manque trop de pièces dans le puzzle. « Pour l’instant, nous voyons des profils génétiques qui se trouvent à la fois chez des malades et chez des non-malades : notre but est de repérer lesquels sont surreprésentés ou sous-représentés dans chaque groupe, pour nous orienter vers des mutations génétiques potentiellement délétères. Mais ce filet n’est pas suffisamment fin pour déterminer si, à titre individuel, telle personne avec tel profil risque de tomber malade ou pas », explique Jean-Charles Lambert.  

Mais la connaissance progresse à grands pas. Une trentaine de gènes avaient déjà été identifiés ces dernières années, et Jean-Charles Lambert vient d’en ajouter 42 à cette liste, dans un article encore non publié mais disponible en prépublication, et en cours d’évaluation par les experts de la revue Nature genetics. Pour cela, son équipe a utilisé une méthode appelée « étude d’association pan génomique » (genome wide association study, ou gwas en anglais), qui vise à identifier les profils génomiques le plus fréquemment associés à des maladies complexes (diabète, maladies auto-immunes, pathologies cardiovasculaires…). De gigantesques bases de données sont nécessaires : deux consortiums européens, montés avec des financements publics et privés, dont ceux de la Fondation pour la recherche médicale (1), ont permis la collecte et le séquençage d’échantillons d’ADN de 115 000 malades et 680 000 témoins à travers tout le continent.  

Ces travaux ont abouti à la découverte d’une nouvelle voie physiopathologique, celle du TNF Alpha, une molécule pro inflammatoire. Auparavant, la génétique avait déjà permis de confirmer le rôle des plaques séniles qui s’agrègent autour des neurones, au moins pour une partie des patients. Elle avait aussi abouti à mettre au jour l’implication essentielle de la microglie, ces cellules qui servent habituellement « d’éboueurs » du cerveau en permettant l’élimination de débris et d’impuretés. Plus récemment, elle est à l’origine de la mise en évidence de la voie dite de « l’adhésion focale », très importante dans le contrôle de la plasticité des synapses, qui permet normalement aux neurones de communiquer entre eux. 

Dessiner une carte génétique individuelle du risque d’Alzheimer

Les mutations sur les gènes qui commandent ces mécanismes biologiques – et sans doute d’autres encore qui restent à découvrir – forment un ensemble de facteurs de risques. « Il faut imaginer que pour une personne donnée, plusieurs de ces variations, des différences génétiques héritées de son père et de sa mère, vont se combiner pour former un cocktail qui va augmenter fortement, un peu ou pas du tout, le risque d’être atteint de la maladie d’Alzheimer », explique le Pr Gaël Nicolas. Parfois, il s’agira de l’accumulation de petites variations qui dessineront un profil favorisant la maladie. Dans d’autres cas, il suffira de quelques mutations sur des gènes clés pour que le risque de tomber malade augmente considérablement. Ces mutations avec un impact fort sont plutôt l’affaire de l’équipe du Pr Nicolas, qui vient d’en découvrir deux nouvelles, également en cours de publication. 

« Peut-être que demain, nous pourrons dessiner une carte génétique individuelle du risque d’Alzheimer, et classer les personnes en fonction de leur niveau de susceptibilité, pour empêcher les lésions cérébrales de s’installer avant qu’elles n’aient fait trop de dégâts chez les individus les plus à risque », espère le Pr Nicolas. Nous entrerons alors véritablement dans l’ère de la médecine personnalisée – à condition toutefois que des traitements fassent en parallèle la preuve de leur efficacité. Mais il ne faut pas oublier que, pour la très grande majorité des individus, il reste de 20% à 40% de facteurs de risques associés au mode de vie au sens large : « Il a été démontré par ailleurs que la prévention du diabète, de l’obésité, de l’hypertension, ou encore la pratique d’une activité physique, et le maintien d’activités cognitives, permettent de diminuer la probabilité de voir la maladie de se déclencher », souligne Jean-Charles Lambert. A de rares exceptions près, notre destin n’est donc pas écrit… 

L’application L’Express

Pour suivre l’analyse et le décryptage où que vous soyez

Télécharger l’app

(1) La Fondation pour la recherche médicale (FRM) est le premier financeur privé de la recherche sur la maladie d’Alzheimer, avec plus de 7 millions d’euros investis ces deux dernières années. Tous les ans, à l’occasion de la journée mondiale de lutte contre cette maladie, la FRM mène une campagne de mobilisation et d’appel aux dons.  

Opinions

Chronique

Par Pierre Assouline

Chronique

Nicolas Bouzou

Chronique

Par Robin Rivaton

Chronique

Par Frédéric Filloux

Les dernières nouvelles
Nouvelles connexes

LAISSER UN COMMENTAIRE

S'il vous plaît entrez votre commentaire!
S'il vous plaît entrez votre nom ici