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vendredi, juillet 1, 2022

Lutte contre le cancer : des chercheurs mettent au point un « mini-Crispr », un outil prometteur

La course à la miniaturisation ne touche pas uniquement le domaine des smartphones ou des téléviseurs. Dans l’édition du génome, les scientifiques s’efforcent depuis plusieurs années, de mettre au point des outils plus petits. Ceux de l’université de Stanford viennent ainsi de détailler le fonctionnement d’un mini Crispr dans la revue Molecular Cell. Plus facile d’utilisation, celui-ci devrait ouvrir de nouvelles perspectives en matière, par exemple, de thérapie génique. 

« Cette avancée s’inscrit dans une logique d’optimisation d’outils sur laquelle planchent de nombreux laboratoires », explique Hervé Acloque, biologiste moléculaire au département Génétique animale de l’Institut national de recherche pour l’agriculture, l’alimentation et l’environnement (INRAE) à Jouy-en-Josas. On peut même dire que dans ce domaine, les études scientifiques foisonnent car depuis qu’il a été révélé au monde en 2012 Crispr Cas-9 est confronté à un problème… de taille.  

Pour effectuer la modification que l’on désire dans un génome – par exemple si l’on veut essayer de cibler un cancer présent dans un organe, il faut d’abord transférer plusieurs éléments dans une cellule à l’aide d’un vecteur. « Pour la thérapie génique utilisant Crispr/cas, l’une des pistes les plus prometteuses consiste à utiliser des vecteurs dérivés des virus AAV, ou adénovirus associés. Ces derniers infectent très bien un grand nombre de tissus chez l’homme : foie, cerveau…, muscles, rétine… », détaille Michel Cohen-Tannoudji, chercheur au laboratoire Epigénomique, prolifération et identité cellulaire de l’institut Pasteur. Le problème ? Ils ne peuvent pas recevoir une quantité énorme d’informations. 

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« C’est comme un disque dur : une fois plein, on ne peut plus rien mettre »

« En général, on peut mettre 5 kilopaires de bases (kb) (l’unité de longueur d’une molécule d’ADN, NDLR) dedans. Or à elle seule, la protéine Cas-9 – dont la fonction consiste à cliver l’Adn ciblé – occupe 4,3 kb. Cela laisse donc peu de place pour le reste. C’est comme un disque dur : une fois qu’il est plein, on ne peut plus rien mettre », poursuit Hervé Acloque. Or, les scientifiques ont justement besoin d’espace. Car pour faire de l’édition génétique, la protéine Cas ne suffit pas. Il faut aussi un brin d’ARN afin de lui servir de guide. On peut également ajouter différents enzymes en fonction des effets que l’on désire obtenir. « Parfois, on ne veut pas simplement couper l’ADN ciblé mais corriger un gène. Il faut alors introduire trois éléments : l’ARN guide, la protéine Cas et une matrice de réparation qui va servir de modèle à la cellule pour combler le trou laissé par les ciseaux génétiques », confie Michel Cohen-Tannoudji.  

« Tout ce matériel ne rentre pas forcément dans les vecteurs. C’est un peu limitant », reconnaît Hervé Acloque. C’est pourquoi les recherches dont le but est de résoudre ce problème foisonnent. Les chercheurs ont d’abord essayé d’optimiser la protéine Cas9, issue d’une bactérie du nom de Streptococcus pyogenes. Puis, ils se sont tournés vers d’autres bactéries afin de trouver de nouvelles protéines assez proches ayant une activité similaire. C’est ainsi que Cas-12, Cas-13 ou Cas-14 ont été créées. Pour leur étude, l’équipe de Standford est partie de la protéine Cas-12f, issue d’Archaea, des microorganismes unicellulaires. 

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Au départ, cette protéine n’était pas vraiment capable de fonctionner dans les cellules humaines. Mais les scientifiques ont su la modifier et la rapetisser pour en faire un nouvel outil ouvrant, selon eux, de nouvelles pistes dans la lutte contre le cancer ou les maladies génétiques des yeux, des muscles ou du foie. « Finalement, leur molécule n’occupe que 1,6 kb d’ADN. C’est presque trois fois plus petit que la Cas-9 qu’on utilise habituellement », souligne Hervé Acloque. Avec sa taille réduite, ce « mini-Crispr » dispose même d’un double avantage : non seulement il permet de transposer plus de matériel génétique lors de la vectorisation, mais il est aussi plus facile à manipuler pour les chercheurs. « Avec ce genre de technique, on va pouvoir aussi modifier l’épigénome qui entoure le génome, ce que l’on ne pouvait pas faire auparavant », assure Hervé Acloque. Décrit au départ comme une paire de ciseaux, Crispr s’apparente désormais à un véritable couteau Suisse. 

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